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Cushing’s syndrome is a set of symptoms and clinical signs caused by a prolonged exposure to excessive levels of cortisol or other glucocorticoids from endogenous or exogenous sources. It has a female predominance and usually affects adults between 20 and 50 years of age. The global incidence of endogenous Cushing’s syndrome is 0, 7 to 2, 4 cases per year. This is a severe condition associated with an elevated mortality rate which makes it important to treat. The goal of the treatment is to remove, if possible, the cause of hypercortisolism in order to normalize the cortisolemia, reverse the clinical picture and prevent comorbidities. The recent arrival on the market of drugs indicated for the treatment of Cushing’s syndrome now offers to the patients the chance to be treated while waiting to undergo surgery, in case of prior surgical failure or in case of unresectable, metastasic or occult tumor. The three most currently used oral drugs are ketoconazole, metyrapone, and mifepristone. The former two inhibit cortisol synthesis while the latter is a competitive glucocorticoid receptor (GR-II) antagonist. The aim of this thesis was to compare these three molecules in terms of efficacy and safety. It appears that all of them have advantages and disadvantages, and that not only should be the treatment be chosen considering the characteristics of these drugs but also according to those of the patients, such as their sex, the degree of hypercortisolism or the already existing complications. Le syndrome de Cushing est un ensemble de symptômes et de signes cliniques provoqués par une exposition prolongée à des taux excessifs de cortisol ou d'autres glucocorticoïdes de sources endogène ou exogène. Il a une prédominance féminine et touche généralement les adultes âgés de 20 à 50 ans. L'incidence mondiale du syndrome de Cushing endogène est de 0,7 à 2,4 cas par an. JI s'agit d'une affection sévère associée à une élévation du taux de mortalité, c'est pourquoi il est important de la traiter. Le but du traitement est de supprimer, si possible, la cause de l'hypercorticisme afin de normaliser la cortisolémie, d'inverser le tableau clinique et de prévenir les comorbidités. La mise sur le marché récente de traitements médicamenteux ayant pour indication le traitement du syndrome de Cushing offre désormais aux patients la possibilité d'être traités dans l'attente d'une opération chirurgicale, en cas d'échec d'une chirurgie antérieure ou encore lorsque l'on a affaire à une tumeur non résécable, métastatique ou occulte.Les trois traitements médicamenteux par voie orale les plus utilisés actuellement sont le kétoconazole, la métyrapone et la mifépristone. Les deux premiers sont des inhibiteurs de la synthèse du cortisol et le troisième est un antagoniste compétitif du récepteur aux glucocorticoïdes (GR-Il). Le but de ce mémoire était de comparer ces trois molécules en termes d'efficacité et de sécurité. Il en ressort que chacune d'entre elles possède des avantages et des inconvénients, et que le traitement ne doit pas être choisi uniquement vis-à-vis des caractéristiques de ces médicaments mais aussi en fonction des celles propres aux patients, telles que le sexe, le degré d'hypercorticisme ou encore les complications déjà existantes.

Ketoconazole --- Metyrapone --- Mifepristone --- Cushing Syndrome

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Mifepristone. --- United States. --- Rules and practice.

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Abortifacients --- Abortion --- Mifepristone --- Moral and ethical aspects

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Several catabolic situations (sepsis, trauma, cancer, ... ) are associated with a systemic inflammatory response syndrome (SIRS) due to the release of proinflammatory cytokines and glucocorticoids. SIRS leads to accelerated skeletal muscle proteolysis and atrophy which can not be prevented by nutritional intake. This muscle atrophy is associated with an increased risk of morbidity and mortality. The main proteolytic systems involved are the Iysosomal and the ubiquitin-proteasome pathways, but the mechanisms responsible of their stimulation remain poorly understood. Among the signaling pathways that could mediate proteolysis induced by SIRS, the transcription factor NF-kB induced by cytokines and the transcription factor FOXO induced by glucocorticoids are likely to play a key role. The aim of this work was to study the respective roles of NF-kB and glucocorticoids in the induction of muscular atrophy gene program in SIRS induced by acute intraperitoneal injection ofLPS. Our results show that injection of LPS to mi ce rapidly induces in skeletal muscle the activation of transcription factors NF-kB and FOXO associated with a significant rise in the expression of the genes involved in both proteolytic systems. By using transgenic mice overexpressing a super-repressor of NF-kB, we show that the complete inhibition of NF -kB specifically in muscle partially prevents the activation by LPS of Iysosomal system and ubiquitin-proteasome system genes. By using RU-486, a glucocorticoid receptor antagonist, we show that in the absence of glucocorticoids, LPS is no longer able to activate the genes of lysosomal and ubiquitin-proteasome system genes. Our data indicate that NF-kB plays a significant role, but that glucocorticoids have a greater role in the induction of proteolytic system genes leading to muscle atrophy during SIRS. Plusieurs situations cataboliques (sepsis, trauma, cancer, ... ) sont associées à un syndrome de réaction inflammatoire systémique (SIRS) lié à la libération de cytokines pro-inflammatoires et de glucocorticoïdes. Le SIRS engendre une protéolyse accélérée de la masse musculaire responsable d'une atrophie qui ne peut être prévenue par l'apport nutritionnel. Cette atrophie musculaire est associée à un risque accru de morbidité et de mortalité. Les principaux systèmes protéolytiques concernés sont le système lysosomial et le système ubiquitine-protéasome, mais les mécanismes responsables de leur stimulation restent mal connus. Parmi les voies de signalisation susceptibles de médier la protéolyse induite par le SIRS, le facteur de transcription NF-KB induit par les cytokines et le facteur de transcription FOXO induit par les glucocorticoïdes jouent très probablement un rôle clé. Le but de ce mémoire est d'étudier les rôles respectifs de NF-KB et des glucocorticoïdes dans l'induction du programme génique d'atrophie musculaire au cours du SIRS aigu induit par l'injection intra-péritonéale de LPS. Nos résultats montrent que l'injection de LPS à des souris induit rapidement dans le muscle squelettique l'activation des facteurs de transcription NF-KB et FOXO associée à une élévation significative des gènes des deux systèmes protéolytiques. En utilisant des souris transgéniques surexprimant un super-répresseur de NF -KB, nous montrons que l'inhibition complète de NF-KB spécifiquement dans le muscle prévient partiellement l'activation par le LPS des gènes du système lysosomial et du système ubiquitine-protéasome. En utilisant le RU-486, un antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes, nous montrons qu'en l'absence de GC, le LPS n'est plus capable d'activer les gènes du système lysosomial et du système ubiquitine-protéasome. Nos données indiquent donc que NF-KB joue un rôle considérable, mais que les glucocorticoïdes ont un rôle plus important dans l'induction des gènes des systèmes protéolytiques qui sont responsables de l'atrophie musculaire au cours du SIRS.

Muscle Atrophy --- Systemic Inflammatory Response Syndrome --- NF-kappa B --- Glucocorticoids --- Metabolism --- Lipopolysaccharides --- Mifepristone

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Abortion, Therapeutic --- Abortion --- Avortement thérapeutique --- Avortement --- Law and legislation --- Droit --- Abortion, Induced --- Abortifacient Agents --- Legislation, Medical --- Abortifs --- Mifépristone --- Organes génitaux femelles --- Échographie en obstétrique --- Avortement thérapeutique. --- Abortifs. --- Échographie --- Avortement thérapeutique --- Avortement. --- Mifépristone. --- Échographie en obstétrique. --- Échographie. --- Legislation, Medical - France --- Mifepristone --- Abortifacient agents, Steroidal --- Genitalia, Female --- Ultrasonography, Prenatal --- ultrasonography